辅助生殖治疗不孕症的全球调查

　　　一份涵盖8国生殖专家的研究报告

　　作者：Celine Audibert和Daniel Glass

　　发表期刊：Reproductive Biology and Endocrinology (2015)13：133

　　背景：在当前的学术研究中，那些有助于优化活胎分娩妊娠率的辅助生殖(Assisted Reproductive Technology, ART)在不断接受着检验。然而，尚未有人从生殖专家的角度审视过不孕不育治疗领域的重要发展、那些仍未被满足的需求以及对于未来发展的预测。在本研究中，我们进行了一个涵盖8国生殖专家的调查，以便对全球不同地区的不孕不育治疗提供一个全数的概述。

　　方法：来 自法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本的生殖专家被邀请参加我们的在线调查。为获得参与者资格，每个生殖专家每月必须亲自面诊至少25名 有生殖障碍的患者，而且必须在参加调查的前一个月对至少一名患者采用了ART疗法。调查包括定量及定性问题。定量问题包括患者数量、主要不孕因素、实施的 周期次数、ART疗法类型及相应结果。定性问题包括诊断趋势、未满足的需求、该领域重要进展及未来预期的发展。

　　结果：完 成调查的生殖专家人数为：法国29人，德国33人，意大利23人，西班牙38人，英国34人，美国91人，中国50人，日本65人。有67%(363 / 242)的生殖专家认为过去两年内病人数量有所增加。正如预期的那样，在所有国家ART的疗效都随着年龄的增长而下降。不同国家ART的妊娠率有所不同， 较高的植入率、怀孕率和活胎出生率来自中国和美国，而法国和意大利的相应数据则较低。在生殖治疗中更主要的未满足需求包括财务(保险-译者注)覆盖率、更 高的植入率、以及供卵。较值得期待的并有助于改变整个生殖治疗领域的进步包括通过成像及代谢组学来优化胚胎选择、提高胚胎植入率以及胚胎植入前遗传学 诊断的应用。

　　结论：通过遵循严格的调查方法，本研究中阐明了生殖专家当前的执业状态，并且展望了全球生殖治疗领域的未来。本研究着重阐述了不同国家间的差异性和相似性。这项调查可以引导相关领域更深入的研究，并且会对ART疗法的改进和标准化提供有价值的信息。

　　关键词：辅助生殖(ART)，体外受精(IVF)，不孕不育，活胎出生率，妊娠率

　 　自从第一个“试管婴儿”LouiseBrown于1978年在英国出生，以及其它“试管婴儿”在澳大利亚(1980)、美国(1981)、瑞典和法国 (1982)[1，2]先后出生以来，辅助生殖(ART)取得了相当大的进展。然而，生殖治疗仍然是一个复杂的领域，在患者治疗过程中涉及到许多不同 的，如激素促排卵治疗、卵子和精子的提取、不同的受精包括体外受精(IVF)、卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)、胞浆内选择性单精子注射 (IMSI)、使用自身卵子或他人供卵、新鲜与冷冻胚胎移植、胚胎移植数量及胚胎植入前遗传学诊断(PGD)[2]。此外，不同国家的生殖治疗流程也有所 区别，例如在德国供体IVF是违法行为，而在法国采用PGD和胚胎植入前遗传筛查(PGS)则属于违法行为。在意大利，直到2009年以前，胚胎存储都是 非法的，并强制要求所有配对成功的胚胎都必须移植入患者体内。

　　在生殖治疗领域，生殖专家仍在不断地研究新方法及优化现有疗法以提高活胎 出生的妊娠率。近期的研究热点包括比较分析诱导排卵及触发最终卵母细胞成熟的不同方法[3-6]、提高卵巢应激反应的预测灵敏度[7，8]、确定较佳的配 子共孵育时间[9]、评估新鲜与冷冻胚胎移植对于子宫内膜容受性的影响[10，11]、对比不同的胚胎培养[12]、利用新的延时监测胚胎发育 [13]、移植时胚胎选择的优化[14]等。尽管在生殖治疗领域取得这些进步，影响生殖的众多因素仍然使生育过程难以控制，并且对妊娠过程最终所期待的胎 儿活产率也无法确保。生殖专家仍在不断寻找方法来改善患者的妊娠率(PR)和活胎出生率(LBR)。

　　目前大型的ART治疗相关登记数据 库包括代表欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)的欧洲IVF监测协会登记数据[15]以及美国疾病控制与预防中心(CDC)的登记数据[16]。虽然这 些登记数据提供了关于当前欧洲和美国ART现状的全数数据，它们有一些重要的不足。首先这些注册数据的公开发布有一些延迟，目前较新的出版物包括2010 年欧洲的数据及2012年美国的数据。此外，这些报告全部都是基于定量数据。目前尚不存在公开发表的、从生殖专家的视角得到的、并且能反映生殖治疗领域仍 未满足的需求及领域内主要发展的定性数据。对于ESHRE报告而言，由于登记申报数据的方法不够规范，因此在报告中不同国家的数据类型也有所差别。

　 　ART及IVF领域仍在经历着持续的改变并且涌现出很多新。不过，许多问题仍然存在，比如什么是生殖治疗领域真正的创新?这些创新对病人的治疗 有何影响?每个国家在生殖治疗领域的差异是什么?未来生殖治疗的发展方向是什么?本研究完成了对8国生殖专家的调查，本调查的目的是对全球不同区域生 殖治疗的状态提供全数的描述。通过使用标准化的以问卷调查为基础的方法，这一研究的目的是从生殖专家的角度对过去30年生殖治疗领域较重要的发展、至今为 止仍未被满足的主要需求以及该领域未来几年将会产生的能改变整个领域的较重要提供定性的阐述和定量的数据。

　　参与该调查的生殖专家来自欧盟五国(EU5，包括法国、德国、意大利、西班牙和英国)、美国、中国和日本。调查采取在 线问卷的方式，旨在了解当前对有生育困难的妇女所采用的疗法。之所以选这些国家，在于它们都有大量的病人接受ART疗法、并且这些国家所采用的治疗和 相关法规有足够的广度、而且每个国家都有上网的足够便利。在EU5和美国，我们通过公共资源(比如ESHRE和CDC的数据库，上面列出了生殖中心和医生 的信息)收集了3975名生殖专家作为候选人[17]。而在中国和日本，由于没有类似的公开列表，因此我们采用了一个行业协会(M3)的信息。M3有中国 39，930名和日本11，366名内分泌医生、妇产科医生、胚胎专家和生殖健康专家的信息。由于中国和日本候选人的执业专业是由参与者自己提供的，而且 并不包括生殖专家这一选项，因此中日候选人的数目要比其它国家多。对于中日候选人而言，要使用实验制订的筛查方法进一步验证哪些候选人符合生殖专家的要 求。候选医生的样本是随机的，没有其他因素能影响调查完成的形式。对EU5和美国的生殖专家而言，所有3975名专家都收到了传统邮件或者电子邮件的书面 邀请参加调查。而中国和日本的内分泌医生、妇产科医生、胚胎学家和生殖健康专家仅收到了电子邮件的邀请。每个候选人如果满足了以下条件便有资格参加在线问 卷调查：必须每个月亲自面诊至少25名有生殖障碍的患者，而且必须在参加调查的前一个月对至少一名患者采用了ART疗法。所有调查参与者都会收到符合行业 标准的酬金作为他们参与调查所耗费时间的补偿。调查采样时间为2015年3月26日至5月26日，并且是在网上进行的。调查参与者同意对调查问题使用匿名 回答的方式。因为这项研究并没有涉及病人或病人的数据，所有不需要机构审查委员会的批准或者病人的知情同意书。

　　本调查是为便于分析当前生殖治疗领域的执业状态而开发的，并且将评估重点放在ART疗法上。调查问卷是通过预先与21 个国家的33名生殖专家共同探讨制订的。调查问卷采用了定量和定性问题。定量问题包括：有受孕困难的患者数、主要的不孕因素、对于每个年龄段所采用的 ART周期数量、ART类型、ART治疗效果等。ART的效果评定采用了4项指标：所有治疗周期中能获得可移植胚胎的比例、植入率、能引起成功受孕 (PR)的周期比例、以及成功妊娠并且诞下活胎(LBR)的周期比例。定性问题涉及当前诊断趋势、该领域未满足的需求、过去的30年里该领域的较大进步， 及有可能影响整个领域发展的预期进步等。因为定性问题是强制性的，所有的受访者都会对这些问题提出自己的意见。

　　所有调查数据都进行了汇总和分析。在分析时受访者的个人身份会被隐藏从而不会被本文作者看到。对定量数据的分析是描述 性的，并且包含均值和百分比。定性数据分析则采取主题方式，并且根据调查问题的主题采用了编码制。对同一个问题的回答如果涉及多个主题，则被统计为多个回 复。　

　　共有1435名候选人接受了调查邀请，其中363人符合参与调查的资格标准并完成问卷调查。EU5有157名生殖专家完成调查(法国29，德国33，意大利23，西班牙38，英国34)，美国为91人，中国为50人，日本为65人。

　　每个受访专家接待的受孕困难妇女平均数从意大利的63个/月到中国的236个/月不等(表1)。按年龄分，除了西班牙 以外，大于42岁的患者在所有国家患者中都占较低比例，从法国的6%到意大利的15%。在西班牙，年龄<35岁的患者所占比例较低(10%)，其次 为42岁以上组(11%)，而35岁至39岁年龄段的患者比例较高(63%)。

　　所有国家患者受孕困难的主要原因都十分类似：男性因素、男女共同因素、卵巢储备功能下降、排卵功能障碍是较常见的不孕症原因(表2)。独有有意义的区别在于：在中国36%的女性不孕不育是由于输卵管因素导致的，而在所有其他国家该因素为≤16%。

　　表2.不同国家生殖专家列举出的不孕不育主要因素

　　在生殖治疗类别中，ART在EU5生殖专家中的使用率较高，从法国的47%到西班牙的75%，与之相比，美国为37%，中国为38%，日本为27%(表3)。宫腔内人工授精/促排卵(IUI/OI)在美国(35%)较常见。克罗米酚药物在中国(22%)和日本(23%)使用较频繁，而在其它国家中克罗米酚的使用率为2%(西班牙)至14%(美国)。

表3.采用不同生殖治疗手段的生殖专家百分比

患者数量

　　67%(242/363)的生殖专家认为现在咨询有关怀孕困难问题的妇女人数比2年前有所增加。认为病人数量增加的生 殖专家比例从美国的49%、德国的85%至中国的94%(图1)。法国、德国、意大利、西班牙和日本的生殖专家通常认为人口老龄化是病人数量增加的原因。 在英国和美国，调查受访者认为病人数量增加的原因是由于转诊量的增加和改善的IVF中心

　　覆盖率。中国的生殖专家则认为污染、辐射或生活习惯导致病人数量上升。意大利和西班牙的生殖专家认为经济危机导致患者数量减少。在美国和日本，生殖诊所的增加及患者保险覆盖的减少导致每个生殖专家所接待的病人数量下降。

　　图1.认为当前不孕患者人数与两年前人数对比发生相应变化的各国生殖专家百分比

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当前ART的医疗实践

　　不同国家每一年所施行的ART手术数量有显著不同。日本(170)、意大利(242)和美国(253)的生殖专家每 人每年施行的ART手术数量较低。其次是西班牙(341)，法国(353)，德国(462)和英国(492)。中国生殖专家则较高(894)。图2列出了 根据不同年龄组划分的ART比例。在中国较高比例(53%)ART手术的对象为35岁以下妇女。而在西班牙只有16%的35岁以下女性进行了ART手术。 在所有国家，大多数患者采用了1-3个周期的ART疗程，不过随着患者年龄增高，她们所采用的周期数也轻微上升(表4)。

图2.各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例

表4.各国患者接受不同ART周期数的比例(按年龄组划分)

　 　调查受访者报告了在他们患者中接受ICSI，新鲜胚胎移植及供体胚胎ART的百分比(表5)。ICSI在西班牙、意大利、德国、法国和美国较常见，在这 些国家55-89%的周期中都使用ICSI。在英国、中国和日本ICSI的使用率稍低(35-56%ART周期)。除了意大利，所有其它国家都显示随着患 者年龄增加其使用ICSI的频率也有所增加。新鲜胚胎移植方式主要被法国、德国和意大利的生殖专家所使用(65到94%的ART周期)。在这些国家，随着 患者年龄的增加，使用新鲜胚胎的机率也在上升。对于西班牙、英国和美国的生殖专家而言，不同年龄组之间使用新鲜胚胎移植的比例没有明显差别。在西班牙新鲜 胚胎的使用率在68-75%之间波动，在英国此值为72-83%，在美国各年龄组该值介于67-73%。在中国则呈相反趋势：随着患者年龄增加，使用新鲜 胚胎移植的比例在下降。在中国，35岁以下年龄组有58%患者使用新鲜胚胎移植，而42岁以上者使用新鲜胚胎的比例下降为38%。日本的生殖专家较少使用 新鲜胚胎，只有36- 46%的患者采用新鲜胚胎，而且此值在不同患者年龄组间变化不大。在法国、意大利和日本使用供卵的ART周期非常少，仅有≤18%。而德国根本没有供卵 ART，因为在德国这样的行为是非法的。在中国的调查参与者在10-20%的ART周期中使用了供卵。美国和英国的生殖专家也报告了类似的供卵使用 率：35岁以下者为7-9%，42岁以上者在美国和英国使用供卵的比例分别为45%和46%。西班牙的生殖专家使用供卵的比例较高：35岁以下者为11%，42岁以上者为58%。

　　

表5.不同年龄组的患者所采用不同ART疗法的百分比

　　患者每个ART周期移植的胚胎数被归类为单胚胎移植(SET)、双胚胎移植(DET)和2个以上胚胎移植(>DET)。随着患者年龄的增加，移植的胚胎数量也会增加(表6)。在所有国家，大多数35岁以下患者采用SET或者DET移植。在42岁以上患者中，41%的美国患者采用>DET，30%的意大利患者采用>DET，17-18%的法国、德国和英国患者采用>DET。在中国、西班牙和日本，只有9%以下的42岁以上患者采用> DET。

表6.采用单胚胎(SET)、双胚胎(DET)和多胚胎(>DET)移植的患者百分比(按年龄组划分)

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ART疗程结果

　　在所有国家，4个用于分析ART周期结果的指标(包括有可 移植胚胎的百分比、移植率、PR和LBR)都随着年龄的增加而下降(图3、4、5和6)。在所有国家，拥有可移植胚胎的患者百分比都是类似的：35岁以下 者的平均值为85%，42岁以上者为51%(图3)。对于35岁以下患者而言，中国的生殖专家报告了较高的移植率(54%)，而意大利和法国的生殖专家则 报告了较低的移植率(分别为33%和35%，图4)。对于42岁以上患者而言，移植率从意大利的9%、西班牙的25%增加到中国的27%。在35岁以下患 者中，PR率从法国的33%增加到中国的53%和美国的54%(图5)。在大于42岁的患者中，PR率从法国和日本的9%增加到西班牙的26%。法国的生 殖专家报告了35岁以下年龄组中较低的LBR率(27%，图6)。中国和美国的生殖专家报告的该年龄组的LBR率分别为地方47%和48%。对于42岁以 上年龄组，LBR率从日本、法国和德国的4-6%，增加到西班牙患者的19%及中国的21%。

　　图3.各国患者接受ART治疗后产生可移植胚胎的百分比(按年龄分组)。结果以柱状簇图形式展现。从左至右分别为法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本。每个国家的数据包括4个年龄组，从左至右分别为35岁以下、35至39岁、40至42岁、42岁以上。

　　图4.各国患者在接受ART治疗后的胚胎植入率(按年龄分组)。结果以柱状簇图形式展现。从左至右分别为法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本。每个国家的数据包括4个年龄组，从左至右分别为35岁以下、35至39岁、40至42岁、42岁以上。

　　图5.各国患者在接受ART治疗后的怀孕率(按年龄分组)。结果以柱状簇图形式展现。从左至右分别为法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本。每个国家的数据包括4个年龄组，从左至右分别为35岁以下、35至39岁、40至42岁、42岁以上。

　　图6.各国患者接受ART治疗后的活胎出生率(按年龄分组)。结果以柱状簇图形式展现。从左至右分别为法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国、中国和日本。每个国家的数据包括4个年龄组，从左至右分别为35岁以下、35至39岁、40至42岁、42岁以上。

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生殖疗法的重要改进

　　调查参与者列举了他们认为在过去30年里生殖治疗领域的较大进步。在不同国家，不同的相对排名有所区别。然而，在 所有国家中较经常被引用的改进包括ICSI(14%的日本受访者至83%的法国受访者)，可以冷冻配子和胚胎的玻璃化冷冻(16%的中国受访者至 66%的西班牙受访者)，激素类药物和疗法的改善(18%的中国受访者至39%的德国受访者)、培养胚胎至囊胚期的能力(15%的日本受访者至41%的英 国受访者)(图7)。只有三个国家的生殖专家提出PGD是一项主要改进：美国(43%)，西班牙(26%)，和中国(34%)。而在所有国家的生殖专家 中，ART发展本身(22%的日本受访者至40%的中国受访者)和SET(14%的日本受访者)则较少被提到。

　　图7.各国生殖专家认为在生殖治疗领域过去30年所取得的较大突破。每个国家的数据表示该国生殖专家选择某项进展的百分比。由于每个生殖专家都可以选择多于一个重大进展，因此每个国家的百分比总和有可能大于100%。从上至下分别为日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国和法国。浅蓝色表示ICSI，橙色表示玻璃化冷冻，深灰色表示囊胚培养，黄色表示荷尔蒙疗法，深蓝色表示PGD，绿色表示ART，浅灰色表示单胚胎移植(SET)。

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未满足的需求和预期的生殖治疗进展

　　生殖专家列举了那些有生育困难而采用生殖治疗的患者目前仍 未被满足的需求。在更主要的未满足需求中，更好的保险覆盖率是除了法国以外所有其它国家的生殖专家普遍反映的一个问题：从17%的意大利受访者至67%的 美国受访者(图8)。此外，除中国外所有其它国家都认为有待改善的移植率无法满足患者的需求(8%的日本受访者至39%的意大利和西班牙受访者)。供卵在 4个国家被认为是主要的未满足需求：中国(26%)，法国(48%)，德国(18%)和意大利(17%)。通过冷冻提高保存卵子、胚胎和精子的能力在中国 (12%)和法国(21%)的生殖专家中被列为主要的未满足需求。而改进对胚胎质量和存活率的评估能力也被德国(12%)，西班牙(18%)和美国 (20%)的生殖专家列为主要的未满足需求。其它未满足需求包括中国专家提出的生殖诊所覆盖率(14%)和代孕(12%)、日本专家提出的对生育问题的认 识和相关资讯(8%)及基因检测(6%)。

　　图8. ART领域当前较重要的未满足需求。图中列出了5个较常被生殖专家表述的未满足需求。每个国家的数据表示该国生殖专家选择某项未满足需求的百分比。由于每个生殖专家都可以选择多于一个未满足需求，因此每个国家的百分比总和有可能大于100%。从上至下分别为日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国和法国。浅蓝色表示财务(保险)覆盖率，橙色表示提高移植率，灰色表示供卵，黄色表示胚胎质量监测，深蓝色表示改善的冷冻。

　　对于该领域未来将出现的能改变整个行业的重大进步，生殖专家较频繁列举了以下几点：通过成像及代谢组学改善胚胎选择过程、更多使用PGD和PGS、及提高移植率的相关治疗方法的发展(图9)。此外，来自5个国家的生殖专家：中国(16%)，法国(45%)，日本(12%)，英国(21%)，以及美国(16%)提到了通过配子冷冻的改善进一步保存生殖能力。其他被较少量受访者提到的预期进步包括更好的激素治疗(10%的中国受访者)，更好地了解子宫作用(24%的法国和西班牙受访者)，高龄患者生育率的提高(23%的日本受访者)，通过基因修饰改进胚胎质量(10%的中国受访者)，以及利用干细胞或体细胞来生成配子(11%的日本受访者)。

　　　　图9. 未来ART领域较有希望改变整个行业的重大进展。每个国家的数据表示该国生殖专家选择某项重大进展的百分比。由于每个生殖专家都可以选择多于一个重大进 展，因此每个国家的百分比总和有可能大于100%。从上至下分别为日本、中国、美国、英国、西班牙、意大利、德国和法国。浅蓝色表示通过成像及代谢组学改 善胚胎选择过程，橙色表示PGD/PGS，灰色表示提高移植率，黄色表示改进的冷冻。

　　

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讨论

　　这份涉及8国生殖专家的调查有几个关键发现。在这份调查报告、年度CDC ART登记报告及ESHRE ART报告中都有以下共识：希望接受生殖治疗的不孕不育症患者数量正在增加，而且随着老龄化的加重，患者数量预期仍会增加[ 15，16 ]。除中国的生殖专家认为导致不孕的主要原因是输卵管因素外，其它国家导致不孕的原因似乎是普遍的(输卵管因素在其它国家只排在第五位)。正如预期的那 样，ART效果随着患者年龄的增加而下降。对于高龄患者而言，发展有助于保护或恢复她们生殖能力的是一个强烈的未满足需求。高昂的费用以及没有对于 IVF治疗的保险补偿变成了限制患者接受生殖治疗的重要障碍。

　　在西班牙、美国和中国ART的妊娠率较高。这些国家也认为PGD/PGS 是过去一年较重要的生殖改进，这也可以解释为何这些国家有更好的治疗结果。然而，还有许多在其他维度上对生殖治疗的结果有影响的因素也值得考虑。因 此，在西班牙、美国和中国所取得的较高妊娠率不能仅通过PGD / PGS的使用来解释。移植胚胎数、使用新鲜或冷冻胚胎、以及在当前调查中不涉及的环境和心理因素也有可能对治疗的结果产生影响。生殖专家列出的更主要未满 足需求为对IVF治疗费用的(保险)覆盖。生殖治疗是一个非常专业的领域，因此费用高昂，也说明这一未满足需求很难被满足。因为除了法国以外，在参与调查 的其它国家ART疗程都不能被(保险)全额覆盖，这也决定了只有那些诊所的管理层才可以将治疗费用降低。

　　对于未来的发展，生殖专家认为改良的胚胎选择和植入率有望改变生殖治疗领域。目前看用以产生卵子的激素治疗已经没有多少改善的余地，而目前有几个可产生胚胎，包括IVF、ICSI，IMSI及供卵。随着胚胎发育的延时监测与PGD / PGS程序的发展，胚胎选择成为生殖治疗领域较新的发展之一。然而，这些程序目前只在少数几个国家使用，而且在大多数国家引起了一些道德讨论。影响胚胎植 入率的因素还未被很好地理解，特别是目前仍未弄清楚为何好的胚胎也会移植不成功。最终，该调查并没有尝试寻找导致不孕的原因，以便从减轻不孕导致的后果转 向预防和治疗不孕症。

　　本调查结果与较近发布的CDC ART国家总结报告的结果一致，并且扩大了CDC结果的适用范围[ 16 ]。CDC的报告是基于456个美国国内生育诊所的，而本调查报告仅包括91个美国诊所[ 16